无知的人类医学发明了一种新的可以治愈癌症的病毒，不料病毒变异后将受感染的人类变成活僵尸。一场大面积的病毒突然爆发，传播速度之快几乎无人能够阻止，没有人知道可怕的病毒之源开始于何处，只知道它是没办法停止的、不可逆转的、无法治愈的，最重要的是，它是人为创造出来的。
罗伯特·奈维尔上校是纽约市一个才华横溢的病原体学者，为美国军方服务。他作为政府投资研究抵抗流行性疾病的疫苗的先头部队，看着病毒在街道上如此肆虐，却也只有无能为力的份儿。这种通过空气就能传播的病毒最终以一种难以抵御速度笼罩了整个城市，使得总统只能下令封锁长岛地区，未被感染的人才能离岛。可想而知，这种做法造成了市民的极大恐慌，纽约城顿时乱作一团。罗伯特在焦急之中将妻子佐伊和7岁的女儿马莉送上出城的直升机，却目睹他们死在面前的惨剧。这种时候，死亡也许是最好的选择，因为那些被感染却没有死的人，身体发生了异变，成为一种可怕的生物，居住在城市地下的黑暗和阴影当中，躲避着阳光--他们对新鲜的血与肉，有着最为原始的渴望。 [13]
这场灾难所导致的后果，就是纽约变成了一座死城，而罗伯特就成了这里仅存的一个人类——不知何故，他的血液对这种病毒有着天生的免疫能力。罗伯特知道自己可以支配两种武器，那就是他在科学上的专业知识和自己的血液。曾经在军队里讨生活的经历，帮助他选择了在这座被废弃的城市中生活的方式，完全是高度系统化的，他每天都要坚持大量的体能训练，还要不间断地发出求救或寻找和自己一样的幸存者的无线电波。罗伯特是一个非常自律的人，否则在这种极端孤独的情况下，正常人都有可能发疯。唯一还在与罗伯特并肩作战的，就是他最为忠诚的伙伴萨姆，一只德国牧羊犬。白天，罗伯特带着萨姆外出寻找维持生命的供给，然后去实验室时做研究、发无线电波；到了晚上，他们把自己关在一个坚固得有如堡垒的建筑物中，观察那些怪物在城市的街头“觅食”。除了每天尽责尽职地做同样的事情，罗伯特在这座“空城”当中也享受到了完全的自由：他可以驾驶着他的跑车在街道上横冲直撞；在战斗机上打高尔夫；用无价的珠宝装饰他的堡垒等等，就连市中心最繁忙的商业街，如今也变成了罗伯特自家的“后花园”。作为人类最后的希望，罗伯特被唯一的一个残留下来的任务驱使着，那就是使用自己血液中的免疫系统，寻找逆转病毒的方法。虽然他知道自己面对的是一个庞大的天文数字，但是他没得选择，因为他的时间就快用光了。
