地球被沃贡人毁灭了，因为要在它所在的地方修建一条超空间快速通道。主人公阿瑟·邓特（Arthur Dent）活下来了，因为他有一位名叫福特·派法特(Ford Prefect)的朋友。这位朋友表面上是个找不着工作的演员，其实是个来自参宿四的外星人，是名著《银河系漫游指南》派赴地球的研究员。两人开始了一场穿越银河的冒险，能够帮助他们的只有《银河系漫游指南》一书中所包括的无限智慧。
旅途中，他们遇上了一批非常有趣的同伴：
赞福德·毕博布鲁克斯：长着两个头、三条胳膊的银河大盗，他的另一个身份是银河帝国总统。
崔莉恩：赞福德的同伙，除阿瑟·邓特之外惟一一个幸存下来的地球人。事实上，阿瑟从前认识崔莉恩，而且曾经试图勾搭人家，可惜没有成功。
马文：天才机器人，疑心病极其重，极其沮丧，极其唠叨。
这些人物结成一个小团队，他们将揭开一个骇人听闻的大秘密……
不过，记住《银河系漫游指南》封面上用大而友善的字母写下的忠告吧：不要恐慌。
沃贡人发现了两人搭上便车，而沃贡人的长官决定将两人从太空船抛出气闸外，一般人在真空的环境下，只能存活三十秒，同时在三十秒被另一艘太空船救起的机会更是数亿万分之一。不过，银河总统赞福德·毕博布鲁克斯和他的地球女朋友崔莉恩刚巧偷走了以无限非概率引擎驱动的太空船黄金之心，并驶经两人被抛出气闸的空间，又救起了两人。
四人驾着黄金之心朝传说的星球玛格里西亚出发，传说中，马格西亚是一个替富人兴建人造星球的星球，不过宇宙经济过度膨胀，引发全宇宙的经济破产，马格拉斯的生意亦因此一落千丈，从此成为传说。
亚瑟·邓特在玛格里西亚上被告知，地球其实只是一个实验。原来许多百万年前，老鼠其实是一种超智慧生物，它们建造了一部超级电脑深思，它们问超级电脑，生命、宇宙以及任何事情的终极答案是什么，经过一段长时间的计算，深思告诉老鼠的后人答案是42，深思解释它只能计算出答案是什么，但答案的原因必须由另一部更高智能的电脑才能解释，而该部电脑就是地球。
在计算出答案前的5分钟，地球却被沃贡人毁灭，地球的全部资料销毁，老鼠认为仅有的资料寄存在最后离开地球的亚瑟·邓特的脑中，于是决定向亚瑟·邓特开刀做手术
