怪物公司是怪兽世界中最大的恐吓工厂，孩子们最害怕的怪兽是詹姆斯-P-萨利文（约翰·古德曼配音），这只巨大的怪兽浑身长着蓝色的皮毛、身上有硕大的紫色斑点和触角，他的朋友们都称它为萨利（Sulley）。萨利的恐吓助理，也是他最好的朋友和室友----麦克-瓦扎斯基（比利·克里斯特尔配音）是一只淡绿色的独眼怪兽，它争强好胜，我行我素。恐吓孩子可并不是一件简单的事，怪兽们相信孩子们是有毒的，与他们进行直接接触将是灾难性的。本片精心挑选的角色还包括：外表象个螃蟹状的工厂老总亨利-J-沃特路斯（詹姆斯·科伯恩配音），长着蛇头、爱开玩笑骗人的接待员西莉亚（詹妮弗·蒂莉配音）和还有那个喜欢讽刺挖苦人的变色怪兽兰德尔-博格斯（史蒂夫·布西米配音），兰德尔计划着要取代萨利成为怪物公司的头号恐吓者。来自人类世界的不速之客，一个名叫布（玛丽·吉布斯配音）的小女孩将怪物公司搞了个底朝天 。
麦克（大眼仔），在参观怪兽电力公司之后，下定决心要考进怪兽大学学习惊吓技能，将来成为一名惊吓专员。后来他如愿以偿考入了怪兽大学。开学不久的一天晚上，一个体积巨大的叫做苏利文的怪物闯进了麦克宿舍。当时，苏利文（毛怪）打算把怪兽大学的竞争对手恐怖科技学院的吉祥物藏在自己的房间，却误打误撞跑到了麦克的宿舍（当时他是爬窗进去的）。 这个吉祥物后来使得两人成为了冤家。两人在学院开设的恐吓课上，相互较量，看谁的恐吓本领更强。到了这门课程期末考试的时候，发生了一点意外，使得它们两都被惊吓学院的院长开除，去了别的学院，同时苏利文也被自己 的社团开除。麦克为了证明自己是有能力成为出色的惊吓专员，而当初院长开除他的决定是错误的，他加入了一个二流怪物组成的社团，与队友一起参加惊吓大赛。但这个二流怪物的社团实在是缺兵少将，他们还需要一个参赛者才能达到最低报名人数。为此，麦克不得已选择自己的死对头苏利文。在大赛的报名现场，他向院长保证，如果他输了，他就离开怪兽大学。同时院长也答应了他，如果他赢了，他和队友能重回惊吓学院。在比赛的过程中，苏利文和麦克渐渐地解开了心中的心结，成为了好朋友。
