唐伯虎（张家辉饰）、祝枝山（欧阳震华饰）、文征明（林家栋饰）三人青梅竹马，一同受学于六艺书院，闻名于江南一带。然而树大招风，得罪宁王义子朱子健，健为了对付三人，招揽来自波斯奇才周文宾（魏俊杰饰），周文宾一为私仇、二为扬名，就不择手段击倒三人。唐伯虎、祝枝山、文征明三人揭穿了宾的劣行，致使健弃之如敝屣，幸得唐伯虎等人不记前嫌，施以援手，最后四人成为八拜之交。
宁王（高雄饰）赏识四人才情，引为幕僚，并安排四人研究一块刻有古怪文字的瓦片，原来瓦片乃涉及一个宝藏，而藏宝处极有可能为华太师府，唐伯虎为了宝藏、秋香，遂到太师府充当书童，易名华安。
唐伯虎终于发觉宁王欲夺宝藏以作谋反之资，他不欲同谋，遂佯狂玩世，在长乐坊寄情诗画，期间竟遇上微服江南的正德皇（蔡子健饰），唐伯虎更助正德皇成就一段龙凤缘，但在此时，宁王趁皇身在宫外，谋反的故事就此拉开。
